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작성일 : 10-09-16 00:09
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최고관리자
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면역계는 바이러스감염에 대하여 항체와 T세포를 이용하여 반응한다. 항체는 바이러스가 세포 안으로 침투하는 것을 막아주며, T세포는 바이러스에 감염된 세포를 살해하고 사이토킨을 생성하여 바이러스의 증식을 억제하며 세포의 바이러스감염에 대한 저항성을 길러준다. 급성감염기에는 활성화된 CD8 T세포가 몇 주일 동안 공격적으로 반응하다가, 바이러스 감염이 제압된 후에는 그중 5% 정도가 기억세포(memory cell)로 변환되어 자기재생(self renewal)을 통하여 안정적인 집단을 유지한다. 기억세포의 지속적인 자기재생은 (동일한 바이러스에 의한) 반복적인 감염에 대응하는 효율적인 방어수단으로서, 예컨대 홍역, 황열, 천연두, 소아마비에 대한 면역은 수년 내지 평생동안 지속된다. 그러나 모든 감염이 동일한 것은 아니다. 대부분의 바이러스 감염은 수일 내지 수주일 내에 종식되지만, HIV나 HCV와 같은 일부 감염증은 만성이 될 수 있다.
그런데 T세포는 이러한 만성감염과 싸우는 과정에서 점진적으로 상당수의 기능을 잃고 탈진(exhaustion)하는 것으로 알려져 있다. 일부 연구자들은 「만성감염 중에 생성된 CD8 T세포」가 「급성감염 직후에 존속되는 CD8 T세포」와 다른 특성을 보인다는 연구결과를 내놓은 바 있다 . 예컨대, 전자는 IL-7과 IL-15에 잘 반응하지 않는 데 반하여, 후자는 두 가지 사이토킨 모두에 잘 반응한다는 것이 바로 그것이다.(기억 T세포가 분열하여 생존을 유지하는 데는 IL-7과 IL-15에 대한 반응이 필수적이다. GTB2005040902) 그러나 양자 간의 차이가 발생하는 분자적 수준의 기전은 아직 명확히 밝혀지지 않았다. Emory의대와 Dana-Farber 암연구소의 연구진은 Immunity 최근호에 발표된 논문에서, 인간의 T세포가 만성 바이러스감염과 싸우는 동안 점차 탈진하여 능력을 잃게 되는 원인을 밝혀 내었다고 발표하였다.
연구진은 T세포의 탈진이 일어나는 과정과 그 가역성(reversal) 여부를 알아내기 위하여 연구에 착수하였다. 연구진은 유전자발현 양상변화검색(gene expression profiling) 기법을 이용하여, 만성 바이러스감염 과정에서 활성이 변화하는 T세포의 유전자 490개를 확인하였다. 연구진은 그 중에서 22개의 핵심유전자 그룹을 선정하여, 상이한 시점을 설정하여 면밀히 비교검토한 결과 T세포의 점진적 탈진과 관련된 유전자발현패턴(molecular signature)을 알아낼 수 있었다.
감염 첫주에는 소수의 변화만이 일어났으나, 둘째주에는 9개의 변화, 1개월 후에는 18개의 변화, 2개월 후에는 21개의 변화가 발생하였다. 2개월이 지나자 T세포는 무반응(anergy) 상태에 빠져 대사적·면역학적으로 자극에 반응하지 않았다. 구체적으로, 이러한 탈진과정에서 핵심적 역할을 하는 것으로 밝혀진 유전자는 PD-1이다. PD-1은 CD8 T세포의 표면에 존재하는 억제수용체(inhibitory receptor)를 코딩한다. 연구진은 2001년의 연구에서 "PD-1 수용체가 PD-L1이라는 분자와 결합할 때, 감염에 대한 면역계의 반응이 약화된다."는 것을 밝힌 데 이어, 2006년 12월 Nautre에 발표된 논문에서는 PD-1/PD-L1 경로가 만성 HIV 감염에서 T세포 기능의 손상에 영향을 미친다고 발표한 바 있다. 연구진은 PD-1/PD-L1의 상호작용을 차단하는 항체를 개발하였는데, 이 이 항체를 이용하여 in vivo에서 PD-1을 차단하자 T세포의 탈진이 완화되어 보다 기능적인 T세포를 얻을 수 있었으며, 감염을 보다 잘 통제할 수 있었다.
"우리는 PD-1의 발현경로를 차단함으로써 T세포의 탈진을 부분적으로 반전시킬 수 있었는데, 이는 탈진한 면역세포를 재활성화시키는 것이 가능하다는 것을 의미한다. 그러나 만성감염 과정에서 T세포는 수많은 변화를 겪기 때문에 보다 심층적인 후속연구가 필요하다."고 연구진은 말했다.
그렇다면 인체가 T세포를 (경시적으로) 탈진시키는 이유는 무엇일까? 연구진은 이를 다음과 같이 설명한다. 첫째는 면역계의 이상반응을 제어하기 위한 것이다. 즉, 인체는 비정상적인 면역반응에 의한 조직손상을 막기 위하여 필요한 경우 면역세포의 반응을 `off`시키기 위한 효과적인 방법을 개발해 냈다는 것이다. 두번째는 인체의 에너지 수급상황과 관련된 것이다. 감염증에 반응하는 초기과정에서 소요되는 에너지는 막대하다. 예컨대 T세포는 감염 첫주에 4-6시간마다 분열하는데, 이는 어느 포유류의 배아줄기세포의 분열속도보다도 빠르다. 인체는 장기간에 걸쳐 이러한 에너지를 감당할 능력이 없다.
이번 연구는 마우스를 대상으로 실시되었지만, 인간의 HIV, HBV, HCV 감염과 흑색종에 있어서도 탈진의 문제가 발생하는 것으로 알려져 있어, 인간의 바이러스감염과 암 등을 치료하는 데도 많은 시사점을 제공한다. 또한 이번 연구는 인체의 면역반응을 약화시키는 기전을 발견해 냄으로써, 이를 이용한다면 자가면역질환의 치료법을 개발하는 데도 도움이 될 것으로 보인다.
SOURCE: "Molecular Signature of CD8+ T Cell Exhaustion during Chronic Viral Infection", Immunity 2007. 10.18.
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